Ioannes VIII Palaiologos là con trưởng của Hoàng đế Manuel II Palaiologos và Hoàng hậu Helena Dragaš- con gái của hoàng thân Serbia Konstantinos Dragaš. Ông liên hợp với cha mình khi là đồng hoàng đế từ trước năm 1416 và trở thành hoàng đế duy nhất vào năm 1425.

Tháng 6 năm 1422, Ioannes VIII Palaiologos trực tiếp giám sát việc bảo vệ kinh thành Constantinopolis trong một cuộc bao vây của Murad II, nhưng phải chấp nhận việc để mất Thessaloniki mà anh trai của ông Andronikos đã trao cho Venezia vào năm 1423. Để đảm bảo cho việc bảo vệ chống lại Đế quốc Ottoman, ông đã tới thăm Đức Giáo hoàng Eugene IV và đồng ý hợp nhất cả hai giáo hội Công giáo La Mã và Chính Thống giáo Đông phương. Sự hợp nhất này đã được phê duyệt tại Hội đồng Florence năm 1439 mà Ioannes đã tham dự với 700 người theo hầu gồm Thượng phụ Joseph II thành Constantinopolis và George Gemistos Plethon, một nhà triết học phái Tân Plato có ảnh hưởng đến các viện nghiên cứu của Ý. Tuy vậy sự hợp nhất đã thất bại do sự phản đối ở Constantinopolis, nhưng nhờ hành vi thận trọng của mình đối với Đế quốc Ottoman mà ông đã thành công trong việc giữ được quyền kiểm soát thành phố.

Ioannes VIII Palaiologos đã đặt người em Konstantinos XI, từng giữ chức nhiếp chính ở Constantinopolis từ năm 1437-1439, làm người kế nhiệm. Bất chấp những mưu đồ soán vị của người em út Demetrios Palaiologos mà ngôi vị của Konstantinos XI vẫn được đảm bảo, ít lâu sau thì Ioannes VIII qua đời ở Constantinopolis vào năm 1448, Konstantinos XI dưới sự phò trợ của triều thần đã chính thức kế thừa ngôi vị, trở thành vị hoàng đế cuối cùng của Đế quốc Đông La Mã.